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整理：子青

出品 | 网易科技《态℃》栏目组（公众号：tech_163）

2020年的开端，我们所有人都经历了太多关于疫情的未知、病痛和恐慌。

未来论坛联合科学、医药、临床等领域内的知名专家，并特邀一刻talks共同打造的“《理解未来》科学讲座：病毒与人类健康-专题科普”已正式上线。

4月23日，第七期直播中，复旦大学病原微生物研究所所长姜世勃带来了《广谱抗冠疫苗和药物是战胜新冠疫情的终极武器》的主题分享。

他与我们探讨了从SARS爆发到现在已经过去17年，但为什么还没有研发出高效的抗冠状病毒药物和疫苗？需要吸取什么样的经验教训？又如何做好新冠病毒药物和疫苗的研发？姜世勃教授从专业的角度进行了分享。

他认为，相比于SARS，中国科学家在此次新冠肺炎中的表现创造了多项纪录，但是新冠病毒药物和疫苗的研发仍然面临考验。

姜世勃教授谈到这次新冠出来以后全世界有800多个，中国有500多个新冠病毒相关的临床试验注册，其中包括疫苗、药物和诊断试剂，很多是重复的项目。如果此次疫情在年内缓解，绝大多数项目会立刻下马，又要造成巨大的物力和财力得浪费。

目前，全世界在研发的候选疫苗有115个，这是在WHO疫苗开发计划清单中的疫苗，其中5个已经进入了临床试验，18个进入了临床前试验阶段。自SARS发生17年来，姜世勃教授团队是为数不多的几个还在做抗SARS药物和疫苗研究的团队之一病毒一来，他非常担心会出现“病毒一来，一哄而上，病毒一走，一哄而散”的情况，当年SARS出现的时候也是几十、上百个抗SARS疫苗和药物项目匆忙，但SARS过后，95%以上的项目撤掉了，造成了人力、物力和财力极大的浪费，可是一些坚持从事抗SARS药物和疫苗研究的科研人员却申请不到经费。

在疫苗研究方面，第一步，对RBD进行优化，增强它的中和免疫原性和广谱性。第二步是将优化后的RBD与含有T细胞抗原表位的蛋白片段连接形成疫苗抗原。最后将使用适当的免疫佐剂提高其免疫原性。姜世勃教授表示，目前免疫佐剂在新冠疫苗中获得非常高的重视，因为它可以增强疫苗抗原的免疫原性，降低其使用量，从而使更多人得到疫苗接种。

在药物研究方面，EK1C4脂多肽是高效广谱的抗冠状病毒多肽，将来有望能以鼻腔喷雾或者吸入剂的形式预防和治疗新冠病毒、SARS-CoV、MERS-CoV感染，也可以预防和治疗将来新发与再现的SARS相关病毒(SARSr-CoV)的感染，这是非常广谱的。

姜世勃教授分析目前“老药新用”的优点就是快，但是缺点就是，这些药物原来的作用靶点并不是在这种病毒上，而是作用于其他病毒的，他认为瑞德西韦在目前所有“老药”来看，它是最有希望的。其他的法匹拉韦、利巴韦林、氯喹、阿比多尔现在也在临床实验。是否被证明真正有效，还需要等待一定的时间。

广谱抗冠多肽是防控现在和未来新冠疫情的最佳武器之一。这个多肽容易规模化生产，生产成本远低于抗体。多肽可用于预防和治疗冠状病毒感染，可以用鼻腔喷雾和雾化吸入，这个使用方法既方便又安全。

“我回国十年来，我们是很少几个还在做抗SARS药物和疫苗研究的团队之一，工作非常困难，因为无论如何都申请不到研究基金，因为大家都认为SARS永远不会再来，为什么要做一些没有意义的研究。”姜世勃教授建议应该由世界卫生组织和多国政府进行协调，尽快将那些重复的项目或者成功率很低的项目砍掉，将那些可能浪费的资金抢救过来用于长期战略储备的科研项目，比如广谱抗冠状病毒疫苗和药物的研发。

中国科学家在防控新冠肺炎疫情中创造了多项历史记录

下面我简单介绍一下我自己。我出生在湖北一个农民家庭，第一天上学的时候老师就把我的名字念反了，叫成了“姜勃世（博士）”，从那以后，“博士”成了我的外号，也成了我奋斗的目标。我是我们村当时唯一一个考上初中的人，但是刚读了一年就赶上文革，学校停课，我就回家种地。我16岁那一年，遇到我们县招兵的连长，我应征入伍，成了总参通信兵某连的一位卫生员/助理军医。在21岁那年作为工农兵学员进了广州第一军医大学学习和工作，1985年又考上西安第四军医大学的博士研究生，1987年获得世界卫生组织奖学金，到美国纽约洛克菲勒大学做博士后。在1990和2010年的20年间，在纽约血液中心担任实验室主任和研究员，2010年作为高层次人才加入复旦大学，担任教授。

我的主要工作从事抗病毒包括艾滋病病毒和冠状病毒的药物和疫苗研究。在CNS、Lancet等国际英文期刊上发表465篇SCI论文和100多篇中文论文。获授40多项专利，其中11项专利已经成功转让，5项产品已经上市。

2020年春节是一个惊心动魄，令人难忘的春节，早在去年11月我就已经买好了回纽约的机票，期望和家人过一个愉快的团圆年。为了给我那刚半岁的小外孙见面礼，我订购了一箱子衣服和玩具。元月3日我在打包的时候忽然看到电视报道，“武汉市卫健委通报，武汉发现不明原因的病毒性肺炎诊断患者44例，重症11例。元月8日国家卫健委宣布武汉不明肺炎的病原体为一个新型冠状病毒，凭着自己17年从事SARS和MERS研究的经验，立刻意识到一场类似于2003年SARS的瘟疫可能会爆发，所以我立即决定退票，并要求实验室几位还未离校的同事和研究生也要退票，组织了一个攻关小分队。

1月11日，新冠病毒的基因上线，我们立即分析了刺突（S）蛋白序列，设计了多肽和疫苗抗原，建立了假病毒感染和细胞融合系统，联系了国内外多家合作单位开展基础合作研究，联系国内外生物制药公司开展临床前合作研究以及向国内外多个基金组织申请科研基金。

（#图，迄今为止，我们已完成了6项新冠攻关课题研究）

目前我们已经完成了6项新冠攻关课题研究，在Nature、Science、Lancet、Cell 、CMI、EMI等英文和中文期刊发表了一系列研究、综述和评论文章。我们于元月21日就在EMI发文呼吁“研发安全、高效、广谱的抗新冠病毒疫苗和药物”，同时宣传我们国家一些科研人员在抗新冠肺炎疫情中所做出的重要贡献。比如我们中国的三个科研团队在10天内独立地完成了新冠病毒的分离、扩增和全基因序列分析。比如说武汉病毒所的石正丽老师等发表在Nature的文章，在短短两个月内，该文章已经被725000人点击观看，已经被引用了235次，这应该是一个历史记录。

（#图，中国科学家在防控新冠肺炎疫情中所创造的世界纪录）

比较一下2003年在广东地区爆发的非典疫情，当时中国大陆几乎没有人知道它的病原体。直到三个多月后才有香港、美国、德国科学家发现其病原体和SARS冠状病毒，文章先后发布在Lancet等医学杂志。当时Science说“China missed chance”中国失去了机会，世界上早在2月26号，军科院的杨瑞馥和朱庆余两位老师已经在电子显微镜下看到冠状病毒的图形，但由于当时有权威认为是支原体，所以没有发表。还有武汉病毒所肖庚富研究员的团队，在20天内发现可用于治疗新冠肺炎的药物比如瑞德西韦、氯喹，他们文章发表在Cell Research，在短短的两个月之内已经被98万人次点击，引用107次，现在这两个药已经在临床使用或在临床观察当中。这也是一个奇迹。

在3月19日，军科院陈薇院士领先研发的新冠疫苗获批临床试验，现在108名志愿者已经完成了一期临床试验，同时第二期临床试验已经于4月9日开始，该科研团队在三个月内完成了抗新冠疫苗的设计、实验室制备、动物免疫及抗血清检测、在新冠肺炎动物模型中的有效性评估、疫苗的cGMP制备、动物的GLP安全性评估、I期临床试验，这绝对也是一项世界纪录。

 为何我们要研发安全、高效、广谱的抗新冠病毒疫苗以及如何研发？

国家卫健委卫生科技发展中心的郑主任介绍，我们目前有5条研发技术路线，包括灭活疫苗、基因工程重组亚单位疫苗、病原体载体疫苗、减毒流感病毒载体疫苗、核酸疫苗等等，大概有十几项疫苗项目正在进行中。

他特别提到研发单位不计成本将部分串联的研发过程进行合理并联，有效地推进了研发过程。什么叫“并联”？我们按正常程序一个疫苗研究从最初抗原制备到动物免疫、中和活性鉴定、动物攻毒保护实验、动物安全性评价到临床试验，一直到规模化生产，这整个过程可能需要四至五年甚至十几年才能完成。但是现在我们希望能在一年之内完成这些工作，所以不能按照常规的方法进行。常规方法是循序渐进，一步完成以后再进行第二步、第三步，现在是多个团队在同时进行，有人在检测中和活性，另外有人做动物攻毒实验、动物安全性评价以及临床研究，多个团队同时进行就是将串联改成并联。

为什么说“不计成本”？这是有一个风险非常大的研发策略，比如一个团队在动物攻毒实验的时候发现这个疫苗没有保护效果，而其它团队已经完成的工作，如规模化生产等这些部分都前功尽弃了，可能会损失很多经费。所以，只有在特殊情况下才能采取这种策略。

美国在这方面的研究进展也很快，3月16日美国一个公司在新冠病毒基因序列公布8周后宣布首个新冠冠状病毒疫苗I期临床试验在美国西雅图开始，首批45名被试中的4名成年受试者接受了第一针试验性疫苗注射。这是一种mRNA疫苗，由美国国立卫生研究院和生物制药公司Moderna共同研发，如果这批疫苗能够成功地通过考验上市，它将是世界上第一个被用于预防接种的mRNA疫苗。除了这两种疫苗外还有第三种DNA疫苗进入临床试验。现在全世界在研发的候选疫苗有115个，这是在WHO疫苗开发计划清单中的疫苗，有100多个，其中5个已经进入了临床试验，18个进入了临床前试验阶段。

（#图，全世界在研的候选疫苗项目115个）

现在确认的候选疫苗78个项目中有56个是由药厂、私人企业开发，另外22个由学术研究单位、公共部门和非营利组织牵头，未获确认的候选疫苗项目有37个，未在WHO开发计划清单中备案的疫苗研究项目还有100多个，所以看到这个消息我是悲喜交加。

喜的是终于看到有56个私人药企能够投资研究抗冠状病毒疫苗，这是以前绝对不敢想象的。悲的是，17年前的SARS悲剧可能再次重演。病毒一来，一哄而上，病毒一走，一哄而散。当年SARS出现的时候也是几十、上百个抗SARS疫苗和药物项目匆忙，但SARS过后，95%以上的项目撤掉了，造成了人力、物力和财力极大的浪费，可是一些坚持从事抗SARS药物和疫苗研究的科研人员却申请不到经费。我回国十年来，我们是很少几个还在做抗SARS药物和疫苗研究的团队之一，工作非常困难，因为无论如何都申请不到研究基金，因为大家都认为SARS永远不会再来，为什么要做一些没有意义的研究。

这次新冠出来以后全世界有800多个，中国有500多个新冠病毒相关的临床试验注册，其中包括疫苗、药物和诊断试剂，很多是重复的项目。如果此次疫情在年内缓解，绝大多数项目会立刻下马，又要造成巨大的物力和财力得浪费。所以我建议应该由世界卫生组织和多国政府进行协调，尽快将那些重复的项目或者成功率很低的项目砍掉，将那些可能浪费的资金抢救过来用于长期战略储备的科研项目，比如广谱抗冠状病毒疫苗和药物的研发。本世纪近20年来3次冠状病毒的疫情造成的经济损失多达数万亿美元，政府和各类组织如果能拿出1%损失的经费来支持广谱抗冠状病毒疫苗和药物的研发，今后就可以从容地应对新发与再现的冠状病毒疫情的爆发。

在3月17日，我在Nature发文呼吁“不要匆忙部署没有足够安全保证的疫苗和药物”。文章发表后，国内外几十家媒体要求采访，大家都对这个事情非常感兴趣，也对我的看法表示认同。大家认为安全性、有效性和广谱性是疫苗研究中非常值得重视的。

（#图，过去50年来发现44个新传染病病原体）

过去50年来我们已经发现了44个病原体，只有6个疫苗成功开发上市，其中主要的难题是不能找到一个安全、有效的病毒疫苗。前不久，《Vaccine》（疫苗）杂志主编发表评论问到：新冠肺炎疫苗能否让接种者产生足够且持久的抗体？如何避免由疫苗导致的疾病增强作用？希望大家不要忘记60年前呼吸道合胞病毒RSV疫苗曾留下的惨痛记忆。1966年，在美国给小孩注射RSV灭活疫苗以后，发现一些小孩得肺炎的程度比没有接种疫苗的小孩还要严重，甚至会死亡。此后美国和欧洲政府投资了很多钱做新型呼吸道合胞病毒疫苗，但至今仍然没有一个安全有效的RSV疫苗上市。也就是说RSV疫苗进行了近60年还在路上，新冠肺炎疫苗是否能在数月之内上市，这的确是令人非常关心的事情。

灭活RSV疫苗免疫引起的“增强RSV疾病”称之为ERD。其发生的原因直到九十年代才搞清楚。发现注射戊二醛灭活的RSV疫苗在攻毒动物或感染人之后产生了Th2偏向的免疫学病理损伤，主要是产生一些Th2偏向的淋巴因子和炎症因子，肺部出现过量的噬酸性粒细胞浸润，中和抗体水平低，而非中和抗体水平高，不能有效地激活特异性的细胞毒性T细胞功能。

在2012年，我在美国德州UTMB的合作伙伴Tseng教授设计了三个疫苗，第一个疫苗是包含有S蛋白的疫苗，二是用化学灭活的SARS疫苗，三是用生物物理学方法灭活的SARS疫苗，然后免疫了小鼠，56天后用病毒进行攻击，两天后进行检查。结果发现注射S蛋白疫苗的小鼠在攻毒后，肺部出现嗜酸性细胞浸润，肺泡中也有很多细胞的渗出，当然还不是很严重，可以看到很多肺泡存在。但在注射化学灭活的SARS疫苗之后攻毒可以造成严重的嗜酸性粒细胞浸润，肺泡内已被渗出细胞完全填满，如在X光下或许可以看到“白肺”的现象。用生物物理学方法灭活的疫苗免疫所产生的病理损伤就介于两者之间，也有细胞渗出，但是不像化学灭活疫苗引起的这么严重。主要问题是显示了Th2型偏向的免疫学病理损伤。

一个日本团队为了弄清楚到底哪个蛋白造成了肺部的Th2型免疫学病理变化，他们用病毒表面的三个蛋白质，即S蛋白、M蛋白、E蛋白和核内的N蛋白做成疫苗，免疫小鼠后再进行攻毒。结果发现N蛋白疫苗造成非常严重的嗜酸细胞的浸润和渗出，其病理损伤明显高于E蛋白、M蛋白和S蛋白疫苗组。所以他们认为冠状病毒N蛋白是造成肺部Th2偏向的免疫学病理的主要因素。

最近报道在新冠肺炎病人的血浆中，Th2细胞因子有明显上调，比如说白细胞介素4、6、10和13，这样看新冠病毒感染也有可能造成Th2偏向的炎症因子增加。

在2004年加拿大P4实验室的Cao Jingxin主任使用能表达全长S蛋白的改良痘苗病毒载体做的疫苗来免疫雪貂，免疫后发现可以产生很高效的中和抗体。但是在用活病毒攻毒以后，雪貂肝脏的转氨酶增加，肝脏造成了损伤。所以他们认为用S蛋白作的病毒载体疫苗免疫雪貂在攻毒之后也可以造成严重的肝损伤。所以，我们做疫苗的动物试验时，不光是用小鼠或猴子感染模型，最好也用雪貂感染模型，因为它更加敏感。有时候我们看不到疫苗免疫造成的病理损伤，也可能是使用的动物模型不够代表性。

（#图，基于rMVA-S的SARS疫苗）

香港大学艾滋病研究所陈志伟所长的团队去年发了一篇文章，发现有些产生中和及非中和抗体特别快的SARS病人反而病情恶化更快。打了SARS病毒S蛋白疫苗的猴子用活的SARS病毒感染后，其肺部病理比没有打疫苗的还要严重。如果将这些免疫猴子的抗体注射到健康的猴子，再用活的SARS病毒感染以后，打了这些抗体的猴子比没有打抗体的猴子损伤更严重，所以他们怀疑可能是疫苗引起的一种抗体依赖性的感染增加效应，即ADE效应。单核巨噬细胞表面上没有病毒受体ACE2，一般情况下不能被SARS病毒直接感染。但是它表面有抗体受体FcR，当病毒和非中和抗体结合之后，它不会中和病毒，反而把病毒通过巨噬细胞表面FcR侵染单核巨噬细胞，所以让病毒能够感染这些本来不应该被感染的细胞，造成ADE。

清华大学刘刚教授的团队发现S蛋白的S597-603区诱导的抗体可以在体外导致非常明显的ADE效应，然后用灭活病毒疫苗加上这个多肽以后来免疫猴子，然后再进行活病毒攻击，结果发现会造成病变反应，这是另外一个角度反映SARS病毒的S蛋白疫苗具有ADE效应。

最近复旦大学金山公卫中心、深圳第三人民医院、武汉大学人民医院的科研人员发表了三篇文章，结果表明：年龄越大，血浆中和抗体及S蛋白结合抗体水平越高；抗体水平越高，粒细胞/淋巴细胞比例越高，患者病情越严重；血浆中的抗体水平越高，病人的病情越严重。这三篇文章发表以后，引起了世界卫生组织官员的高度重视，他们也怀疑这些病人的血液中可能含有ADE效应的抗体，这对疫苗的研发以及用康复期血清治疗都是一个严峻的挑战，应该引起高度重视。

当然，也可能我们是杞人忧天，也许新冠病毒和SARS-CoV或RSV完全不同。它可能具有超强的传染性，但超低的疫苗抵抗性，可能任何一个抗新冠病毒疫苗免疫所诱生的抗体都能有效的抑制新冠病毒的感染。如果真是这样的话，那将是不幸中万幸。

（#图，